A dyslipidaemia kezelése nem lipidológusi vagy kardiológusi, hanem általános orvosi feladat, amiről minden orvosnak rendezett ismeretrendszerrel kellene rendekeznie. A kezelés hasznáról, a cardiovascularis események számának csökkenéséről annyi bizonyíték van, hogy talán nem sok túlzás van azokban a véleményekben, melyek szerint egy érbetegen a nem jól kivitelezett lipidcsökkentő kezelés a foglalkozás körében elkövetett szándékos veszélyeztetés kategóriájába tartozik.

A megelőzésben rejlő lehetőségek és azok megvalósulása között nagy távolság van. Erről az űrről írva Lenfant, az USA National Heart, Lung, and Blood Institute akkori vezetője 2003-ban kiemelte, hogy a legújabb egészségügyi kutatási eredmények nehezen mennek át a mindennapokba. Dicséretesnek tartotta, hogy 1970–2000 között országában a várható élettartam további 6,0 évvel nőtt, amiből 3,9 év a cardiovascularis okból bekövetkezett halálozás csökkenésének volt köszönhető, de amikor a kutatási eredményeket az orvosi gyakorlatba vagy az emberek egyéni viselkedésébe és a saját egészségükhöz való viszonyuk javításába kellene beforgatni, valami elvész, a lehetőségek kihasználása nem maradéktalan illetve nagy késedelmet szenved (N Engl J Med 2003;349:868.). Magyarországon Józan felmérése szerint 1993–2010 között a születéskor várható élettartam 5,33 évvel nőtt, és ehhez a cardiovascularis halandóság javulása 2,39 évvel járult hozzá, amiben a revaszkularizációs beavatkozások szélesebb körű elterjedése mellett a prevenció elveinek, köztük legnagyobb részt a lipidcsökkentésnek, a statinok alkalmazásának van kimagasló szerepe.

A lipidcsökkentés kérdése leegyszerűsítve az, hogy az orvos elfogadja-e a bizonyítékokon alapuló orvoslás eredményeit és meg akarja-e hosszabbítani a magas vérzsírszintű betege életét. Aki ezekre igennel válaszol, annak el kell kezdeni a lipidcsökkentő kezelést, első lépcsőben annak az LDL-koleszterin-szintre vagy az összkoleszterin-szintre vonatkozó első lépcsőjét, a statinok adását. Ehhez nem kell az egyébként is túlhaladott Fredrickson-féle zsíranyagcsere-osztályba sorolást elvégezni, elégséges a „lipidkozmetika”, azaz az LDL-koleszterin célértékre kezelése. A korábbi javaslatokkal ellentétben ma nem a kis dózissal kezdés és a fokozatos titrálás, hanem az olyan dózissal való kezdés elfogadott, mellyel már első lépésben célba érhetünk.

Mi szól a lipidcsökkentés haszna mellett?

Klinikai vizsgálati bizonyítékok vannak arra, hogy megfelelően kivitelezett lipidcsökkentéssel a meglévő atherosclerotikus plakk nagyságának csökkentését lehet elérni, valamint arra, hogy a cardiovascularis események és az összhalálozást lehet csökkenteni.

Az, hogy az LDL-koleszterin-szint több, mint 50%-os csökkenésével a koszorúérplakkok regresszióját lehet elérni, az orvostudomány igen jelentős, néhány évtizede még elképzelhetetlen eredménye. Ezt az utóbbi időszakban két kiemelkedő jelentőségű vizsgálat, az ASTEROID (A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) és a SATURN (Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound: effect of Rosuvastatin versus AtorvastatiN) is igazolta. 
Az ASTEROID tanulmányban 346, koronarográfiával igazolt koszorúérszűkületes betegen koronarográfia és coronaria-ultrahangvizsgálat (IVUS) segítségével vizsgálták 40 mg rosuvastatin coronariasclerosisra gyakorolt hatását. A betegek kiindulási összkoleszterinszintje 5,2, LDL-koleszterin-szintje 3,4 mmol/l volt, ezek az intervenció hatására 3,4, illetve 1,55 mmol/l-re csökkentek le. Az LDL-koleszterin-szint átlagosan 53%-kal csökkent, az elért szinttel arányosnak bizonyult a regresszió. A szűkületek mértékének legjelentősebb csökkenését az LDL-koleszterin-szint 1,8 mmol/l alatti értékeinél figyelték meg (1. ábra).

A SATURN tanulmányban 1385m ismert coronariaszűkületes beteg kapott 40 mg rosuvastatint vagy 80 mg atorvastatint. Az előbbi esetben 1,62, az utóbbinál 1,82 mmol/l volt az elért átlagos LDL-koleszterin-szint (2. ábra).

Mindkét csoportban igazolni lehetett, hogy az atherosclerosis folyamata a vizsgálat két éve alatt megállt, és az esetek kétharmadában a már kialakult coronariasclerosis mértéke csökkent (a rosuvastatincsoportban jelentősebben, mert nagyobb volt az elért lipidcsökkentő hatás is). Az eredmény jelentősége óriási, hiszen nincs még egy olyan orvosi lehetőség, mellyel nem invazív módon az esetek kétharmadában (63-71%-ában) csökenteni lehetne már kialakult sclerotikus plakkok nagyságát.

A lipidcsökkentés hasznát a klinikai események számának mérséklésében sok vizsgálat igazolta, itt ennek legnagyszerűbb bizonyítékát, a közel 170 000 beteg adatait felölelő Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration (CTTC) metaanalízist idézzük (3. ábra).

Ez kimutatta, hogy statinok adásával 1 mmol/l LDL-koleszterin-szint-csökkentés 10%-kal csökkenti az összhalálozást és 22%-kal a nagy vascularis események és 27%-kal a nem fatális szívinfarktus gyakoriságát. Az LDL-koleszterin-szint 2-3 mmol/l csökkentésével 40-50% javulás érhető el a cardiovascularis események gyakoriságában (Baigent, Lancet 2010;376:1670.).

Kinek adjunk lipidcsökentő kezelést?

Bajnok becslése szerint a felnőtt magyar lakosság legalább felének kellene statint szednie. Ez természetesen nem valósul meg a napi gyakorlat szintjén. Amennyiben  a primer prevenciós céllal indított lipidcsökkentő terápia elmarad, abból a megfontolásból kiindulva, hogy itt a várható nyereség is kisebb, jobban elfogadható. Ugyanakkor a már ismert érbetegek nem kezelése már orvosi lelkiismereti kérdés kellene, hogy legyen. Ezen a szinten a kezelés elmaradásából számszerűsíthető veszteség nem vállalható fel.

Ma Magyarországon az V. Magyar Cardiovascularis Konszenzus Konferencia érvényes irányelvei alapján kell dolgoznunk. Először rizikóstratifikációt kell végezni, majd megállapítani a beteg lipidcélértékeit.

Az elsőnek választandó szerek a statinok, ezt – a korábbi gyakorlattól eltérően – nem kis adaggal kezdve és dózistitrálással kell végezni, hanem már az első lépcsőben olyan statin olyan adagját kell választanunk, mellyel esély van a célérték elérésére.

A célértékek elérése– bár egy fokozatos javulás van – nem elfogadható mértékű. A MULTI Goal Attainment Program (MULTI GAP) 2012-ben családorvosok betegei körében a 2,5 mmol/l célértékelérési arány 44%, a szakorvosokéiban 50% (5. ábra).

Ugyanakkor az igen nagy kockázatú betegek 1,8 mmol/l LDL-koleszterin-szintjét csak a betegek 22%-a érte el, ami elkeserítő szintű. 
A sikertelenség okait elemezve az első helyen a kollégák nem megfelelő hozzáállása szerepel. Amikor a beteg bemutatja a nem célértéken lévő lipidleletét, a kezelőorvosok többsége nem lép rá sem a dózisemelés, sem a statinváltás, sem a kombinált terápia (ami jelen esetben ezetimib adása lenne) irányában.

Ha a 2010-ben végzett magyar többközpontú, prospektív, nyílt obszervációs vizsgálat, a CORVUS (COntrolled TaRgets for High Vascular Risk Patients Using Effective Statins) eredményeit elemezzük, ahol szakorvosok rosuvastatinváltással kezelték betegeiket (6. ábra) a nagy kockázatú kategória 2,5 mmol/l LDL-koleszterin-célértékének elérése 58%-kal az azévi nemzetközi adatokkal összevethető volt (lényegesen jobb volt az akkori MULTI GAP 44%-ánál). Ugyanakkor az igen nagy kockázat kívánt szintjének 19%-os elérése azt veti fel, hogy ebben a veszélyeztetettségi kategóriában az esetek nagy részében az ezetimib alkalmazása elkerülhetetlen.  

Amerikai, európai, vagy magyar ajánlás?

Az utóbbi bő egy évtizedben a lipidcsökkentésnek célérték-orientáltnak kellett lennie. Ez amerikai kezdeményezésre, a National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III 2001-es megjelenése óta terjedt el és lett világszerte elfogadott. A veszélyeztetettségi kategóriák és az azoknak megfelelő célértékek bekerültek a mi munkánkat meghatározó európai és hazai ajánlásokba.

Vitathatatlan, hogy az amerikai diagnosztikus és kezelési irányelvek mindig elsődleges fontosságúak az orvostudományban. 2013 novemberében a két amerikai kardiológus társaság, az ACC (American American College of Cardiology) és az AHA (American Heart Association) új koleszterin-irányelveket adott ki. Nagy meglepetés volt, hogy ezekben a célértékek eltörlését javasolták. A statinok szinte kizárólagos alkalmazására hívják fel a figyelmet, erre a gyógyszercsoportra nem is annyira koleszterinszint-csökentő, mint inkább cardiovascularis kockázatot csökkentő szerekre tekintenek. A beteg veszélyeztetettségétől függően ajánlják a különböző statinok különböző dózisait, mint kis, közepes és nagy intenzitású statinterápia. Ez utóbbi csoportba azok tartoznak, melyekkel a korábbi randomizált tanulmányok szerint 50%-ot meghaladó LDL-koleszterin-szint-csökkenést lehet elérni, azaz 40 és 80 mg atorvastatin valamint 20 és 40 mg rosuvastatin. 
Az új irányelvek a statinok elsődleges ajánlása mellett statinintolerancia vagy nem kielégító statinhatás esetén nem zárja ki a nem statin típusú lipidcsökkentők alkalmazását. Az új ajánlásban az egyik legjelentősebb változás, hogy kiszélesíti azok számát, akik statinkezelést igényelnének, ami az atherosclerosis gyakoriságának ismeretében teljes mértékben elfogadható. A kis, közepes és nagy intenzitású statinadagolással egyszerűsíti a lipidcsökkentő kezelést. Az új ajánlás egyik legnagyobb hibája, hogy nem betegközpontú, hanem populációs szemléletű, nem felel meg az újabban előtérbe került személyre szabott orvoslás elveinek.

Lehet, hogy az amerikai irányelvek később elfogadásra kerülnek Európában is. A szakértőknek egyelőre a Amerikai Egyesült Államokon belül kell elfogadtatni az álláspontjukat, mert ajánlásaiknak ott is számottevő ellenzője akad.

Mindenesetre nekünk, ma Magyarországon a mindennapi prevenciós munkánk során az európai irányelvekkel konform V. Magyar Cardiovascularis Konszenzus Konferencia érvényes ajánlásai alapján kell dolgoznunk. Ezek alkalmazása ajánlatosnak, ha úgy tetszik kötelezőnek vehető és további erőfeszítéseket kell tennünk a célértékek minél nagyobb arányú elérésére.

Az LDL-koleszterinen túl – reziduális lipidkockázat, atherogén dyslipidaemia

Orvosi tevékenységünk egyik fő célja a betegségek megelőzése (ezen belül a legtöbb halálesettel összefüggésbe hozható atherosclerosisé) és betegeink életének meghosszabbítása. A lipidcsökkentő kezelést a hypertoniához hasonló gondossággal kellene folytatnunk. Yudkin és mtsai elemzése igazolja számunkra, hogy az általuk elemzett nagy vizsgálatok tanúsága szerint diabeteses betegek körében a cardiovascularis események gyakoriságának csökkentésében a magas koleszterinszint és vérnyomás megfelelő kezelésének hasonló jelentősége van. A különböző intervenciós és epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján az egy esemény megelőzéséhez szükséges kezelendő betegszámot (NNT=number needed to treat) hasonlítva össze egyes rizikófaktorok kezelése esetében, azt állapítják meg, hogy a koleszterinszint 1 mmol/l-es csökkentésével 59,5, a vérnyomás 10/5 Hgmm-es csökkentésével 61,8 és a HbA1c 0,9% csökkentésével 140,3 beteg ötéves kezelésével lehet egy halálos és nem halálos szívinfarktust vagy hirtelen szívhalált megelőzni (Diabetologia 2010;53:2079-85.).

A lipidcsökkentő kezelésben az elsődleges az LDL-koleszterin-szint célértékének elérése, ehhez az elsőnek választandó gyógyszerek a statinok, illetve szükség esetén az ezetimib. Ha elértük a célértéket vagy az optimális értéket (ami a célérték lehetőség szerinti legjobb megközelítését jelenti a tolerált legnagyobb adaggal, és ha szükséges, a felszívódásgátló kombinálásával), át kell gondolnunk, hogy más lipidparaméterek további javításával szeretnénk-e tovább mérsékelni a veszélyeztetettséget. Ez a reziduális lipidkockázat csökkenését jelentené, azaz az optimális LDL-koleszterin-szint elérése után a magas triglicerid- és/vagy az alacsony HDL-koleszterin-szint kezelését. Nagy klinikai vizsgálatok alcsoportelemzései igazolják, hogy 2,3 mmol/l feletti trigliceridszint és/vagy 0,9 alatti HDL-koleszterin-szint esetén a statin mellé adott fenofibráttal csökkenthető a cardiovascularis események száma. 
A statin mellé a fibrátok közül egyértelműen a fenofibrát a választandó kombinációs szer a klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján. A fenofibrátot reggel, a statint este célszerű adni.

A reziduális rizikó megállapítására lehet a non-HDL-koleszterint is alkalmazni.  Ezt úgy számítjuk ki, hogy az összkoleszterinből kivonjuk a HDL-koleszterin értékét. A non-HDL-koleszterin az V. Magyar Cardiovascularis Konszenzus Konferencia által elfogadott és ajánlott paraméter, célértékeit úgy kapjuk meg, hogy az LDL-koleszterin-célértékekhez 0,8-at hozzáadunk, azaz nagy cardiovascularis kockázat esetén 3,3 mmol/l, igen nagy kockázat fennállásakor 2,6 mmol/l az elérendő szint.

A betegek együttműködésének javítása – új lipidológiai távlat

A legjobb és legmodernebb terápia is csak akkor fejti ki kedvező hatását, ha a beteg megfelelően együttműködik. Az utóbbi években világszerte nagy figyelmet fordítanak a betegek együttműködésének javítására. Az együttműködés (compliance) vizsgálatának több módja létezik, ilyen a concordancia (összhang), az adherencia (terápiahűség) és a perzisztencia (tartósság) elemzése. A betegek edukációjának alapvető szerepe van a jó együttműködésben. Fontos lenne bevonni a gyógyszerészeket, nővéreket, szakasszisztenseket, de az egésznek a kulcsa az orvos-beteg kapcsolat, melynek ki kellene terjednie a beteg motivációjának felkeltésére és felszínen tartására minden alkalommal, amikor a beteg találkozik az egészségüggyel.

Az együttműködés mérésekor a legrosszabb eredményeket világszerte a lipidcsökkentés mutatja. Magyarországon a statinok perzisztenciájának mérése történt meg az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adatbázisának felhasználásával. Ebben azok a betegek vettek részt, akik 2007. január 1. és 2009. március 31. között első alkalommal váltottak ki statint. Az adatbázis lehetővé tette annak személy szerinti követését, hogy a beteg hogyan, milyen pontossággal váltotta ki a gyógyszereit. A gyógyszerszedést akkor tekintették megszakítottnak, ha 60 napig nem történt gyógyszerkiváltás. A vizsgált időszakban újonnan 459 034 statint kapó összes betegből 54% szakította félbe a terápiát az első hónapban a 60 napos ki nem váltási periódust figyelembe véve, a második hónapban 40%-a maradt a statinkezelésen, ami hat hónapnál 27, egy évnél 20%-ra csökkent.
Az elkeserítő eredmények ismeretében a vizsgálók próbáltak olyan betegeket kiválasztani, akik az OEP-adatok alapján akut coronaria szindrómán estek át, akik számára a lipidcsökkentő kezelés elengedhetetlen. Az 5590 ilyen beteg esetében (a tényleges szám magasabb lehet, de ennyinél volt adat az akut coronaria szindrómáról) egy hónapnál 76%, hat hónapnál 61%, 12 hónapnál pedig 50% volt, ami valamivel kedvezőbb, de korántsem megnyugtató eredmény (7. ábra).

A lehangoló együttműködési eredmények ismeretében egyértelmű, hogy ezen a területen lényeges javítási lehetőségeink vannak. A beteget minden, az egészségüggyel történő találkozásakor meg kell nyerni arra, hogy az előírás szerint szedje a lipidcsökkentő gyógyszereit. A compliance javításának másik lehetősége a beteg egészségügyi ismereteinek javítása.

A nem gyógyszeres kezelés szerepe a lipidcsökkentésben

A lipidcsökkentő terápia, különösen nagy és igen nagy kockázat esetén, az esetek túlnyomó többségében elképzelhetetlen gyógyszeres kezelés nélkül. Ugyanakkor kiemelendő, ahogy minden irányelv leszögezi, hogy a megfelelő diéta elengedhetetlen. Minden betegnek, akinek magas a koleszterinszintje, életfogytig tartó diéta ajánlott, aminek lényege az elfogyasztott élelemiszerek alacsony koleszterin- és zsírtartalma. A megfelelő diéta tartása átlagosan 5%, legfeljebb 10% LDL-koleszterin-szint-csökkenést eredményezhet (ugyanakkor csökkentheti a HDL-koleszterin-szintet is) és emellett néhány Hgmm-es vérnyomáscsökkenést is okozhat. A telítetlen zsírsavak adása a HDL-koleszterin-szint csökkentése nélkül mérsékelheti az LDL-koleszterinszintet. A növényi szterinek, melyek a növényi olajok alkotórészei (gabona magvakban, olajos megvakban vannak) a koleszterinfelszívódás gátlása útján tudják csökkenteni az LDL-koleszterin-szintet, ez a hatás is a HDL-koleszterin-szint csökkenése nélkül érvényesül.

Magas trigliceridszint esetén szigorúbb diéta szükséges, az alkoholfogyasztás csökkentésével együtt. A testsúlyredukció is mérsékli a trigliceridszintet. A rendszeres fizikai tréning és a mérsékelt alkoholfogyasztás, valamint a dohányzás elhagyása emeli a HDL-koleszterin-szintet.

A diéta alkalmazásának lipidcsökkentő hatása korlátozott, figyelnünk kell arra, hogy étrendi megszorítás előírása ne odázza el a gyógyszeres kezelés elkezdését, és ez utóbbi viszont nem teszi szükségtelenné az étrendi előírások betartását

Ugyancsak lényeges és minden preventív ajánlásban alapvető jelentőségű a rendszeres testmozgás, a megfelelő fittségi szint elérése és hosszú távú megtartása.

Ajánlott irodalom

Józan P. Rendszerváltozás és epidemiológiai korszakváltás Magyarországon. Orv Hetil 2012;153:662–77.

Márk L, Reiber I, Bajnok L, Karádi I, Paragh Gy: A rosuvastatinra váltás gyakorlati haszna nagy kockázatú, statint szedő betegek esetén. A CORVUS vizsgálat (COntrolled TaRgets for High Vascular Risk Patients Using Effective Statins). Metabolizmus 2010;8:263-7.

Paragh Gy, Balogh Z, Pados Gy, Karádi I, Márk L, Reiber I. A hyperlipidaemia kezelésének ACC és AHA szerinti legújabb ajánlásai, a korábbi irányelvekhez képest történő változások. Metabolizmus 2014;12:11-7.

Bajnok L. Szükségünk van-e lipid-célértékekre és ha igen milyenekre?  Cardiol Hung 2014;44:20-7.

Márk L, Reiber I, Paragh Gy, et al. Lipidcsökkentő kezelés –MULTI GAP 2012. A betegek terápiás együttműködése, statin-perzisztencia. Metabolizmus 2013;11:167-72.

Jermendy Gy, Wittmann I, Nagy L, et al. Az orális antidiabetikum terápia perzisztenciája hazai cukorbetegek körében 2007-2009 között. Metabolizmus 2011;9:21-7.

Deé K, Kardos E, Vági Zs, Lelovics Zs. Növényi szterinek, nyomelemek és vitaminok hatása a koleszterinre. Metabolizmus 2013:11:312-5.

Dr. Márk László, Pándy Kálmán Kórház, Gyula